Antibiotika-Resistenz macht tatsächlich einige Bakterien stärker

Wir früher dachte, dass Antibiotika-Resistenz bei Kosten für Bakterien, kam damit schwächer. Es stellt sich heraus, dass für manche Bakterien sie stärker und virulenter Widerstand leisten kann.

Antibiotika sind wunderbare Medikamente zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Leider können krankheitserregende Bakterien gegen Antibiotika resistent geworden, die bedeutet werden, um sie zu töten. Dies nennt man Selektionsdruck – die Bakterien, die anfällig für das Medikament werden getötet, aber diejenigen, die das Antibiotikum widerstehen zu überleben und sich vermehren. Dieser Prozess führt in die Entstehung von Antibiotika-resistenten Stämme.

Sobald ein Bakterienstamm gegen mehrere verschiedene Antibiotika resistent ist, ist es eine multi-drug-resistant (MDR) Mikrobe geworden. Wann gibt es praktisch keine Antibiotika zur Behandlung eines infizierten Patienten, eine Mikrobe gilt als "Pan-resistent." Diese Stämme werden immer häufiger in Krankenhäusern und in der Gemeinschaft als Ganzes. Sie können einige davon gehört haben: zum Beispiel Methicillin-resistenten Staphylococcus Aureus (MRSA), Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) und Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE).

Bakterien können auf zwei Arten resistenter geworden – Widerstand kann natürlich, was bedeutet, dass die Übertragung der Widerstand Gene bereits in das bakterielle Chromosom sind, oder sie erworben werden können durch Mutation oder durch Abholung Antibiotikaresistenz-Gene aus anderen Mikroben.

Es ist nun möglich, neue DNA-Sequenzierung Technologien nutzen, um einen genaueren Blick auf wie die Antibiotikaresistenz einige Bakterien schwächer oder stärker machen kann. Und in einer neuen Studie fanden wir, dass – im Gegensatz zu konventionellen Weisheit um Antibiotika – Widerstand tatsächlich einige Bakterien fitter und umso virulenter machen können

Kostet Fitness immer eine Antibiotika-Resistenz?

Eine etablierte Dogma auf dem Gebiet der Infektionskrankheiten hat seit Jahrzehnten die so genannte "Fitness Kosten von Antibiotika-Resistenzen." Wir glaubten, es war ein Kompromiss für Bakterien zwischen Antibiotika-Resistenz und wie gut sie ihre regelmäßigen Aufgaben des Lebens tragen konnten.

Die Idee ist, dass während Antibiotika-resistenten Stämme Infektionen, die schwieriger verursachen zu behandeln sind, sie auch weniger frosthart sind. Entweder sie sind weniger in der Lage, innerhalb von einem infizierten Wirt zu überleben und/oder sie sind weniger virulenten, verursacht weniger schwere Infektion mit einer reduzierten Fähigkeit entlang an einen anderen Menschen übergeben werden.

Und wir wissen, dass dieses Bild auch für manche Bakterien. Mycobacterium Tuberculosis (wodurch die Tuberkulose) und Mycobacterium Leprae (wodurch die Lepra) können resistent gegen das Medikament Rifampicin geworden, eines der wichtigsten Antibiotika verwendet, um diese Krankheiten zu behandeln.

Für M. Tuberculosis und M. Lepraekommt Widerstand gegen Rifampicin durch eine Mutation in einem Gen. Die Mutation kauft den Bakterien die Fähigkeit zur Abwehr von Antibiotika, aber es stört mit ihrer normalen Zelle Physiologie und die Faktoren, die ihnen virulenten machen. Wie zu erwarten wäre, entsteht Widerstand mit einem klaren Fitness Kosten in diesem Fall.

Aber was passiert, wenn Widerstand tatsächlich einige Bakterien stärker und tödlicher macht? Unser Team verwendet DNA-Sequenzierung-Techniken, um die Beziehung zwischen Antibiotika-Resistenz und Fitness Kosten bei Infektionen bei Labortieren auseinander zu necken. Es stellt sich heraus, dass für manche Bakterien Resistenzen tatsächlich fitter sie macht.

Verwendung von "springenden Gene" zu vergleichen Widerstand und fitness

Wir analysieren ein Bakterium namens Pseudomonas Aeruginosa. Es ist eine der Hauptursachen von Infektionen bei Patienten mit zystischer Fibrose sowie sehr kranken Patienten in der Intensivstation (ICU) und Menschen mit geschwächtem Immunsystem.

P. Aeruginosa ist natürliche Resistenz gegen mehrere Antibiotika und Resistenz gegen zahlreiche andere multi-drug-resistant oder auch Pan-resistente werden erwerben können.

Um herauszufinden, gäbe es eine Fitness-Kosten von Widerstand, erschaffen wir mutierte Stämme von p. Aeruginosa mit "springenden Gene" Mutationen in Bakterien einfügen. Denn wir sehen wollten, was die Kosten des Widerstandes war, haben wir zwei Arten von mutierte Stämme. Einige mutierte Stämme verloren ihren natürlichen Resistenz-Gene, während andere mutierte Stämme Widerstand durch Inaktivierung von Genen erworben, die sie anfällig für Antibiotika gemacht.

Dies bedeutete, dass wir DNA-Sequenzierung verwenden könnte, um festzustellen, wie Verlust des einzelnen mutierten Gens die allgemeine Fähigkeit des p. Aeruginosa , bei Mäusen und allgemeine Fitness das Bakterium Infektion betroffen.

Antibiotika-Resistenz kommt nicht immer zu einem Preis

Mit einem Organismus wie p. Aeruginosawenden Ärzte häufig sich an eine Klasse von Antibiotika genannt Carbapeneme um Infektionen zu behandeln. Carbapeneme p. Aeruginosa durch einen Kanal zu töten oder pore in der Bakterien Außenwand durch das Protein OprD gemacht. Diese Poren kann Carbapeneme, tötet die Zelle. In mehr als 70 % der Infektionen beim Menschen mit Carbapenem-resistenten Stämme von p. Aeruginosa, das Bakterium aufgehört hat, die OprD Pore – d. h. der Killers jetzt Antibiotika, kann nicht im Inneren der Zelle erhalten. Wir erstellten mutierte Stämme von p. Aeruginosa , die nicht produzieren konnte das OprD-Protein, indem Sie ihnen eine erworbene Resistenz gegen Carbapeneme.

In unseren Experimenten, es stellt sich heraus die Fitness ist kein Kompromiss für Widerstand in p. Aeruginosa. Wir fanden, dass die meisten Mutanten passen waren diejenigen, die Carbapenem-resistenten geworden war, weil das OprD-Protein nicht mehr hergestellt wurde.

Bei Mäusen mit p. Aeruginosa Infektion in ihrem Magen-Darm-Trakt vertreten die OprD Mutanten zunächst weniger als 0,1 % der Stämme verwendet, um Infektionen zu etablieren. Aber nach fünf Tagen, die OprD-Mutanten umfasste mehr als 40 % der Stämme, die wir von den Mäusen GI Traktate erholt. Die "Mutanten" Bakterien nicht nur verbreitet, weil sie schwer zu töten waren (wir gaben keine Antibiotika, die Mäuse), sondern weil sie fitter als andere Bakterienstämme infizieren die Mäuse waren.

Wir sahen etwas ähnliches, wenn wir die mutierte Stämme verwendet, um die Mäuse Bakterielle Pneumonie geben. Die OprD Mutanten wieder einmal als die vorherrschenden Stämme entstanden, aber viele von ihnen waren auch resistent gegen eine weitere gemeinsame Antibiotikum namens Fosfomycin. Wie Carbapenem Widerstand liegt Fosfomycin Widerstand eines einzelnen Gens.

Alles in allem wenn Bakterien Resistenzen gegen Fosfomycin und Carbapenem Antibiotika erworben haben, wurden sie fitter und mehr virulent. Dies widerspricht der mehr allgemein akzeptierte Konzept, dass es eine Fitness-Kosten durch Antibiotika-Resistenz.

In der Tat fanden wir, dass die mutierte Stämme, die ihre natürliche antibiotische Resistenz verloren weniger Fit wurde. So erwerben Widerstand machte die Bakterienzellen stärker, während Widerstand machte sie schwächer zu verlieren.

Was ist mit anderen Arten von Bakterien?

Um festzustellen, ob dieser Effekt auf p. Aerginoabeschränkt war, beschlossen wir, schauen Sie sich zwei andere Bakterienarten zu sehen, ob Antibiotika-Resistenz sie auch fitter gemacht.

Wir schauten uns ein weiteres multidrug und sogar Pan-Medikament Antibiotikaresistenz Organismus Acinetobacter Baumannii, wodurch viele Arten von schweren Infektionen in der Lunge, Blut und Haut und eine nicht-resistente Bakterium Vibrio Cholerae, wodurch Cholera genannt. V. Cholera hat auch einige natürliche Antibiotikaresistenz-Genen.

Zusammen mit Koautoren Drs John Mekalanos und Stephen Lory an der Harvard Medical School wir fanden, dass für A. Baumannii und V. Cholerae, den Verlust der Antibiotika-Resistenz wurde im Zusammenhang mit Verlust von Fitness und eine geschwächte Fähigkeit zur Infektion verursachen.

Aber, wenn die Bakterien erworbene Antibiotikaresistenz durch eine genetische Mutation, sie wurde mehr virulent, und hatte eine stärkere Fähigkeit, Infektionen in präklinischen Labormodelle Infektionen verursachen.

Was bedeutet dies für Strategien zur Bekämpfung Antibiotika-resistente Bakterien?

Wir erwarten nicht, dass diese Erkenntnisse auch für jede Art von Bakterien sein. Aber auch wenn sie nur einige Organismen gelten, es bedeutet, dass resistente Stämme nicht weggehen werden, wenn wir einfach reduzieren oder Antibiotika-Einsatz zu kontrollieren.

Es ist eine allgemeine Überzeugung, dass wenn Antibiotika verwendet werden, nur bei Bedarf die Antibiotikum-anfälligen Sorten weniger Fit – aber beständig – Stämme verdrängen werden. Aber diese Strategie könnte nicht ausreichen, um die Bakterien zu bekämpfen, die stärker werden, wenn sie anstelle von Medikamenten-resistenten werden schwächer.

Händewaschen und damit verbundene Maßnahmen können die Ausbreitung resistenter Bakterien steuern. Aber wir brauchen auch Impfstoffe und vorgefertigten Antikörpern, die Menschen gegeben werden kann, die sind gefährdet oder tatsächlich infiziert mit Medikamenten-resistenten Mikroben.

Das ist etwas, was unser Research-Team von der Harvard Medical School und Brigham and Women es Hospital verfolgt. Wir untersuchen die Entwicklung eines potenziell sehr Breitspektrum-Impfstoffs zusammen mit einem anderen Produkt, eines humanen Antikörpers, die Immunität zu Medikamenten-resistenten Bakterien, einschließlich Tuberkulose und die gefürchteten MRSA-Stämmen und könnten vielleicht sogar Organismen verursacht Krankheiten wie Malaria.

Gerald Pier ist Professor für Medizin (Mikrobiologie und Immunbiologie) an der Harvard Medical School.
David Skurnik ist Assistant Professor of Medicine, Abteilung infektiöse Dieases, Brigham und Frauenklinik an der Harvard Medical School.

Dieser Artikel erschien ursprünglich auf das Gespräch. Lesen Sie den original Artikel.

Bild von Sanofi Pasteur unter Creative Commons Lizenz.