Bekämpfung der TBI durch Engineering Widerstandsfähigkeit im Gehirn


Behind the Scenes Artikel wurde Live Science in Zusammenarbeit mit der National Science Foundation zur Verfügung gestellt.

Das menschliche Gehirn sieht nicht wie viel im Vergleich zu den monumentalen Maschinen der Wissenschaft, wie die internationale Raumstation ISS oder der Large Hadron Collider. Dieses drei-Pfund-Amalgam matschig Zellen ist jedoch eines der komplizierten und komplexen Strukturen im bekannten Universum.

Verstehen die grundlegenden Verdrahtung des Gehirns, mit seinen Hunderten von Milliarden von Neuronen, jeweils mit einer Innenwelt der Organellen und molekularen Komponenten, ist ein größeres Unterfangen – eine, die ein Engagement von mindestens $ 100 Millionen Wert der Bundesmittel von der National Science Foundation (NSF), der National Institutes of Health und der Defense Advanced Research Projects Agency erhalten hat.

Schutz oder die Reparatur dieses komplizierte Maschine und aller seiner vernetzten Strukturen bedeutet, denken wie ein Ingenieur.

"Die Idee ist eigentlich ganz einfach," sagt Vivek Shenoy, ein NSF unterstützt Professor für Materialwissenschaft und Werkstofftechnik an der University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science. "Alle mechanischen Eigenschaften der Zellen kommen aus deren Cytoskelett und die Moleküle darin. Sie sind alle verstärkende Rahmen, wie der Rahmen in einem Gebäude. Ingenieure entwerfen, Gebäuden und anderen baulichen Objekten, stellen Sie sicher, dass sie nicht scheitern, so ist es das gleiche Prinzip: konstruktiver Ingenieurbau auf einer sehr, sehr kleinen Ebene. "

Shenoy gilt dieser Ansatz für ein Problem sehr viel in der Öffentlichkeit – Schädelhirntrauma (SHT). Auch die mildesten Formen der TBI, besser bekannt als Gehirnerschütterungen können irreversible Schädigung des Gehirns tun. Schwereren können tödlich sein. [Gehirnerschütterungen viel größeren Schlag für Männer als Frauen]

Shenoy hat einen Hintergrund in Maschinenbau und Werkstoffwissenschaften, aber seine Methode zur Adressierung TBIs beinhaltet keine neue Helme oder anderen Sicherheitsvorrichtungen entwerfen. Stattdessen er und seine Kollegen sind Aufdeckung der grundlegende Mathematik und Physik hinter einer der zentralen Mechanismen der Verletzung: Schwellungen in Axone (Ranke-wie Ableger von Neuronen) verursachten Schäden an internen Strukturen, die sogenannten Mikrotubuli. Diese neuronalen "train Tracks" transport molekulare Ladung von einem Ende von einem Neuron zum anderen; Wenn die Gleise brechen, die Ladung türmt und produziert Ausbuchtungen in die Axone, die zum Markenzeichen der tödlichen TBIs.

Bewaffnet mit einem besseren Verständnis der mechanischen Eigenschaften dieser kritischen Strukturen, legen Shenoy und seine Kollegen die Grundstein für Drogen, die eines Tages Neuronen stärken könnte, Frames zu stärken, ihre Widerstandsfähigkeit eine TBI-induzierende Wirkung.

Gleise und Schwellen

Der erste Schritt zur Erreichung dieses Ziels verbessertes Verständnis der neuronalen "Schienen" war die Lösung ein Paradoxon: Warum waren die Mikrotubuli, die steifste Elemente der Axone, die Teile, die brechen wollte, beim Laden mit dem Stress der einen Schlag auf den Kopf?

Shenoy Team zeigte, dass die Antwort liegt mit einem kritischen Gehirn Protein bekannt als Tau, die verwickelt ist mehrere Neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer Krankheit. Wenn Mikrotubuli wie Spuren zu trainieren, sind Tau-Proteine die Schwellen, die sie zusammenhalten. Das Protein elastischen Eigenschaften erklären, warum schnelle Bewegung des Gehirns, ob auf ein Fußballfeld oder einem Autounfall zu TBI führen.

Shenoy Kollege Douglas Smith, Professor für Neurochirurgie in Penns Perelman School of Medicine und Direktor des Zentrums für Hirn-Trauma und Reparatur, Penn hatte zuvor die mechanischen Eigenschaften von Axonen, studiert, zu Klängen von verschiedenen Kräften und Geschwindigkeiten zu unterwerfen.

"Was wir sahen, ist, dass mit langsames Laden Preise Axone bis mindestens 100 Prozent ohne Anzeichen von Beschädigung ausdehnen können,", sagte Smith. "Aber schneller Preisen Axone starten Sie die Anzeige der gleichen Schwellungen sehen Sie in der TBI Patienten." Dieser Vorgang wird auch bei relativ kurzen Strecken mit zügiger Geschwindigkeit."

Um diese Rate-abhängigen Reaktion erklären, musste Shenoy und Smith tiefer im Inneren der Struktur aus Mikrotubuli. Aufbauend auf Smiths Arbeit, andere biophysikalische Modellbauer hatte zuvor entfielen die Geometrie und die elastischen Eigenschaften des Axons während einer stretching Verletzungen, aber sie hatten keine gute Daten für die Darstellung von Tau Rolle.

"Du musst wissen, die elastischen Eigenschaften des Tau", sagte Shenoy, "da beim Laden der Mikrotubuli mit Stress das Tau als auch laden. Wie diese beiden Teile verteilen die Spannung zwischen ihnen wird erhebliche Auswirkungen auf das System als Ganzes haben."

Elastischen Eigenschaften

Shenoy und seine Kollegen hatte einen Sinn für Tau der elastischen Eigenschaften aber hatte keinen harte Zahlen bis 2011, wenn eine Schweizer und deutschen Team körperlich streckte sich Längen von Tau, Forschung mit der Spitze eines Rasterkraftmikroskops zupfen.

"Dieses Experiment gezeigt, dass Tau viskoelastische ist, sagt" Shenoy. "Wie Silly Putty, wenn Sie Stress langsam hinzufügen erstreckt sich eine Menge. Aber wenn Sie Stress schnell hinzufügen, wie bei einem Aufprall, es bricht."

Dieses Verhalten wird durch die Anordnung der Stränge des Tau-Proteins verursacht: sie sind aufgerollt und an verschiedenen Orten an sich gebunden. Langsam zog, kommen diese Anleihen rückgängig gemacht, Verlängerung des Strangs ohne ihn zu zerbrechen.

"Der Schaden im Schädel-Hirn-Verletzung tritt auf, wenn die Mikrotubuli erstrecken sich aber das Tau nicht der Fall, wie sie so weit dehnen können nicht," sagte Shenoy. "Wenn Sie in einer Situation, wo der Tau Strecken nicht, wie in schnellen Dehnraten geschehen, dann die Belastung wird übertragen auf die Mikrotubuli und veranlassen zu brechen."

Mit einem umfassenden Modell des Tau-Mikrotubuli-Systems konnten die Forscher nach unten das Ergebnis der schnellen Druck auf Gleichungen mit nur einer Handvoll Variablen laden zu kochen. Dieses mathematische Verständnis konnten die Forscher ein Phasendiagramm zu produzieren, die die Trennlinie zwischen Dehnraten zeigt, die bleibende Schäden im Vergleich zu denen hinterlassen, die sicher und reversibel sind.

Nächste Schritte

Dieses mathematische Verständnis des Zusammenspiels zwischen Tau und Mikrotubuli ableiten, ist nur der Anfang.

"Vorhersage, welche Auswirkungen diese Dehnraten führt noch ein kompliziertes Problem," sagte Shenoy. "Ich könnte in der Lage, die Wucht des Aufpralls zu messen, wenn es trifft jemandes Kopf, aber diese Kraft hat dann seinen Weg bis auf die Axone, machen eine Menge verschiedener Dinge abhängig sein.

"Sie brauchen ein Multiskalen Modell und unsere Arbeit wird Eingabe für diese Modelle im kleinsten Maßstab sein." "

Auf längere Sicht kann die Ermittlung der Parameter, die zu irreversiblen Schäden führen-Hirn-Verletzungen und Krankheiten besser zu verstehen und neue präventive Maßnahmen führen. Schließlich kann es sogar möglich, Design Medikamente sein, die verändern Mikrotubuli Stabilität und Elastizität der Axone, die ein Schädel-Hirn-Verletzungen beteiligt; Smiths Group hat bereits bewiesen, dass die Behandlung mit der Stabilisierung der Mikrotubuli Medikament Taxol verringert das Ausmaß der Axon Schwellungen und Degeneration nach Verletzungen, in denen sie gedehnt werden.

Erkenntnisse auf molekularer Ebene werden letztlich ein umfassenderes Bild des Gehirns und seiner vielen Hierarchien von Organisationen beitragen.

"Wenn du, etwas der mechanischen Eigenschaften redest, Steifigkeit ist was in den Sinn kommt", sagte Shenoy. "Biochemie ist, was die Steifigkeit in den Gehirnstrukturen bestimmt, aber das ist nur auf molekularer Ebene. Sobald Sie es aufbauen und Dinge im geeigneten Maßstab zu formulieren, wird zum Schutz des Gehirns eher ein Strukturproblem engineering."

Anmerkung der Redaktion: Die Forscher in Behind the Scenes Artikel dargestellt wurden unterstützt durch die National Science Foundation , die Bundesagentur mit der Finanzierung von Grundlagenforschung und Ausbildung in allen Bereichen der Wissenschaft und Technik beauftragt. Meinungen, Erkenntnisse und Schlussfolgerungen oder Empfehlungen ausgedrückt in diesem Material sind die des Autors und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten von der National Science Foundation. Siehe die hinter die Kulissen-Archiv.

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