Erkundung der schwer fassbaren Welt der wichtigsten Proteine des Lebens

GPCR-das ist eine Abkürzung, die Sie erst vor kurzem gehört haben können, wenn 2012 den Nobelpreis für Chemie bahnbrechende Arbeit auf diesem wichtigen Familie der Proteine erkannt.

Diese Proteine, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren Steuern praktisch jeder körperlichen Prozess. Wissenschaftler schätzen, dass es über 800 verschiedene Arten in den Membranen der Zellen. Einige sind Moleküle sensing, mit denen Sie sehen, riechen und schmecken; andere geben Ihnen einen Schub, nachdem ein paar Schlucke Kaffee, machen, die man während eines Konflikts oder Hilfe zurückziehen Infektionen abzuwehren. GPCRs auch stehen im Zusammenhang mit Krankheiten von Asthma bis hin zu Schizophrenie, und sie sind Thetarget mehr als ein Drittel der vermarkteten Drogen, einschließlich Allergien und Herzmedikamenten und Antidepressiva.

Doch GPCRs Strukturen – Schlüssel zum Verständnis ihrer Funktionsweise und Gestaltung wirksamer Medikamente – relativ verborgen geblieben. Forscher der National Institutes of Health finanziert haben uns einen Blick auf einige von ihnen gegeben, und verbesserten Methoden, die diese Wissenschaftler entwickelt haben könnte viel mehr Strukturen in naher Zukunft zeigen.

Strukturelle Hinweise

Labors auf der ganzen Welt haben versucht seit Jahren, detaillierte Bilder des menschlichen GPCRs zu erhalten, weil die präzise, dreidimensionale Anordnung der Atome des Proteins liefert wichtige Details wie ein Protein mit seiner natürlichen Partner Moleküle im Körper oder Wirkstoffmoleküle interagiert. Aber die Strukturen der Membranproteine, einschließlich GPCRs, sind schwer zu bestimmen, da sie wertvolle zu verstehen sind.

Eine Herausforderung ist, dass GPCRs äußerst dünn und zerbrechlich, wenn nicht in ihrer Muttersprache Zellmembranen verankert sind. Dies macht es sehr schwer sie zu Form Kristalle zu entlocken, so dass ihre Strukturen durch Röntgenkristallographie bestimmt werden können.

Gerade jetzt, wir kennen die Strukturen von etwa 1 Prozent aller menschlichen GPCRs und Forscher sind zwei wichtige Ansätze zu generieren und studieren mehr verwenden. Stanford University Brian Kobilka, der 2012-Nobelpreis für seine Arbeiten über GPCRs teilte, ist unter den Wissenschaftlern, die auf spezifische GPCRs, besser zu verstehen, wie sie funktionieren und interagieren mit anderen Molekülen, darunter Medikamente konzentrieren. Andere Wissenschaftler, wie Raymond Stevens am Scripps Research Institute, nehmen einen komplementären Ansatz zu Strukturen, die jeweils die Hauptzweige der GPCR-Stammbaum darstellen. Mehr wissen über ein Mitglied könnte rechnerisch die anderen Modell ermöglichen.

GPCR-Galerie

Hier sind einige der wichtigsten Strukturen, die der Stevens-Konzern und seinen Mitarbeitern, darunter Kinder und andere Wissenschaftler auf der ganzen Welt gelöst haben mit dem Stammbaum-Ansatz:

• Die erste hoch aufgelöste Strukturierung von einem menschlichen GPCR, die molekulare "Kampf oder Flucht" Schalter namens den β-₂ -adrenergen Rezeptor.
• Der A2A Adenosin-Rezeptor, manchmal genannt "Koffein Rezeptor." Unseren Körper spüren und die gleiche Weise, die sie tun, um Düfte, Licht und andere Reize auf Koffein reagieren. Optimierungen, um dieses GPCR-Molekül machen es ein Signal von der Zelle äußeren Umgebung zu seinem Inneren.
• Die CXCR4-Chemokin-Rezeptor, der normalerweise hilft das Immunsystem aktivieren und Zelle Bewegung zu fördern. Aber wenn die Signale, die den Rezeptor aktivieren sind nicht richtig reguliert, kann CXCR4 anspornen, das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen. Bis heute ist CXCR4 mit mehr als 20 Arten von Krebs verbunden worden.
• Die D3 Dopamin-Rezeptor, der spielt eine wichtige Rolle in das zentrale Nervensystem, Auswirkungen auf unsere Bewegung, Kognition und Emotion.
• Die H1-Histamin-Rezeptor, der spielt eine Rolle in wie das Immunsystem allergische Reaktionen auf Pollen, Nahrungsmittel und Haustiere produziert. Viele Allergie-Medikamente wirken durch die Blockierung der Wirkung dieser Art von GPCR.
• Der Kappa opioid-Rezeptor, ein Protein auf der Oberfläche von Gehirnzellen, die zentral in Freude ebenso wie Schmerz, sucht, Depression, Psychosen und damit verbundenen Bedingungen beteiligt ist. Dutzende von legalen und illegalen Drogen von Anästhetika auf Heroin, arbeiten durch die Ausrichtung auf diese Rezeptoren.

Technische Durchbrüche

Was die bahnbrechende technische Durchbruch war, der möglich gemacht hat diese Strukturen bestimmen?

"Ich bin immer diese Frage gestellt", sagt Stevens, "und die Antwort ist, dass gab es nicht nur ein Durchbruch, gab es etwa 15 separate Entwicklungen von mehreren verschiedenen Forschern auf der ganzen Welt, jeder Durchbruch kritisch gebraucht in Kombination miteinander, und sie zusammen, nach langer Zeit kamen."

Einige dieser Durchbrüche haben Forscher die Fähigkeit zu produzieren und zu reinigen GPCRs in Mengen ausreichend für Kristallisation verbessert. Weitere Durchbrüche haben zum Ziel zu GPCRs zu stabilisieren, so dass sie mehr kristallisierbares und hält sie in einem bestimmten strukturellen Konformation. Wissenschaftler weiterhin andere Methoden, einschließlich der Fähigkeit, neue GPCR Modellstrukturen von bekannten zu verbessern.

Diese Entwicklungen hatten enorme Auswirkungen auf unser Verständnis von GPCRs zu fördern, und sie sollten führen zu neuen Erkenntnissen auf biologische Prozesse und Fortschritte in der Drogeentdeckung zu unterstützen.

Weitere Informationen:

Die Strukturen des Lebens

2012-Nobelpreis in der Chemie

Video von HIV Viral Protein binden an CXC4 Rezeptor

GPCR Dock 2013 Modellierung Wettbewerb

Auch in dieser Serie:

Studium der Protein Formen hilft gegen HIV

Diese im Life Science-Artikel wurde bereitgestellt, um LiveScience in Zusammenarbeit mit dem National Institute of General Medical Sciences, Teil der National Institutes of Health.